O tratamento da leucemia mieloide crônica (LMC) com inibidores de tirosina
quinase revolucionou devido aos fármacos agirem diretamente no alvo da
doença. O ponatinibe foi o recente inibidor desenhado pela ARIAD
Pharmaceuticals tornando possível o combate a resistência aos inibidores das
gerações anteriores, sendo viável a continuidade da terapia. Mesmo com o
sucesso da terapêutica, alguns pacientes apresentaram resistência ao
composto desenvolvendo mutações compostas, aos quais são diferenciadas
umas da outras. O ponatinibe é um potente inibidor do oncogene BCR-ABL 1,
porém ocasiona efeitos adversos identificados em testes pré-clínicos e clínicos
de curta duração e alguns mais complexos, ocorrendo aumento de efeitos
indesejáveis a indivíduos com fatores de risco. A mutação T315I é inativada
pelo ponatinibe, impedindo o local de ligação do trifosfato de adenosina (ATP),
onde ocorreu uma substituição da treonina pela isoleucina sendo um potente
inibidor embasado em modelagem mimética. O termo “gatekeeper” foi
denominado devido à localização do resíduo 315 ser diante a bolsa hidrofóbica,
ocorrendo bloqueio da entrada dos inibidores de tirosina quinase. A
administração medicamentosa é por via oral, possuindo o ápice de níveis
plasmáticos na dose diária de 45 mg, com eliminação pela via fecal. A
resistência ao fármaco ocorre em 4 linhagens celulares K562 positivas para
BCR-ABL1. As resistências são consideradas complexas e como resultado
impedem o mecanismo de funcionamento do ponatinibe, entretanto são poucos
pacientes que apresentam as referidas mutações, sendo ainda um inovador
composto no tratamento da LMC.